MicroRNA: Công cụ chiến thắng bệnh tật tiếp theo?

Mặc dù còn nhiều thách thức để áp dụng rộng rãi, song chúng đã mở ra hy vọng mới và trở thành "công cụ" tiếp theo giúp con người chiến thắng bệnh tật.

Lý do để kỳ vọng

Công nghệ gene đã cho thấy ưu điểm vượt trội, điển hình trong đại dịch Covid-19 vừa qua. Sự phát triển nhanh chóng của vắc xin dựa trên mRNA - với các ưu điểm có thể mở rộng quy mô để cung cấp số lượng lớn liều an toàn, có hoạt tính cao và phạm vi liều tương đối thấp - đã cứu sống hàng triệu người trên thế giới. Điều này cho thấy tiềm năng của liệu pháp dựa trên RNA, trong đó có microRNA.

microRNA là chất điều hòa chính của bộ gene. Một microRNA đơn lẻ có thể điều hòa từ 10 đến 100 RNA mã hóa protein. Việc thay đổi một microRNA có thể dẫn đến hàng loạt thay đổi sinh lý tế bào và gây ra bệnh tật.

Vì microRNA tham gia vào việc điều chỉnh gene nên ban đầu chúng được cho rằng chỉ tồn tại trong tế bào. Tuy nhiên, các nghiên cứu sau đó phát hiện ra microRNA trong dịch sinh học cơ thể như huyết tương, huyết thanh hay dịch não tủy.

Dù cơ chế giải phóng microRNA vẫn chưa rõ ràng, chúng có thể được giải phóng sau khi tế bào bị kích thích hoặc bị tổn thương. Các microRNA này được bao bọc trong các hạt vi mô, giúp chúng không bị phân hủy bởi các enzyme phân hủy RNA trong huyết thanh hoặc huyết tương. Do vậy, chúng có thể duy trì nồng độ ổn định, dễ phát hiện và cho kết quả nhất quán.

Với ưu điểm trên, microRNA trở thành dấu ấn sinh học tiềm năng trong chẩn đoán và điều trị sớm nhiều bệnh mạn tính, phức tạp điển hình như bệnh ung thư, bệnh thoái hóa thần kinh, bệnh tiểu đường và bệnh tim mạch.

Ung thư: ức chế khối u tiến triển

Ung thư đặc trưng bởi một chuỗi các bất thường về di truyền và bộ gene. MicroRNA không chỉ kích hoạt các gene hình thành và kìm hãm các gene ức chế khối u mà còn điều chỉnh quá trình giám sát và thoát khỏi hệ thống miễn dịch của khối u.

Điển hình, một nghiên cứu đăng trên Frontiers tháng 8-2021 cho biết hơn một nửa số bệnh ung thư có giảm đáng kể hoạt động của một microRNA có tên là miR-34a. Chất ức chế khối u miR-34a làm giảm biểu hiện của hơn 30 gene gây ung thư và các gene liên quan đến việc "trốn tránh" miễn dịch của khối u; ngăn ngừa sự phát triển và di căn của các tế bào ung thư. Do vậy, việc mất miR-34a làm tăng nguy cơ phát triển ung thư.

Ứng dụng điều này, MRX34 là một loại microRNA tổng hợp được thiết kế mô phỏng hoạt động của miR-34a, được bao bọc trong hạt nano dạng liposome để điều trị các khối u rắn tiến triển như u hắc tố, ung thư biểu mô tế bào gan và ung thư biểu mô thận. Hiện tại, MRX34 đã được Công ty dược phẩm sinh học Mirna Therapeutics (Mỹ) phát triển và tiến hành thử nghiệm lâm sàng giai đoạn một đầu tiên trên người .

Ngoài ra, một thách thức trong điều trị ung thư hiện nay là khả năng kháng hóa trị. Điển hình là tình trạng kháng hóa chất của ung thư đại tràng, trở thành rào cản lớn trong điều trị mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong hóa trị liệu. Một trong những lý do là sự rối loạn điều hòa của microRNA như miR-199b-3p. 

Các nghiên cứu cho thấy miR-199b-3p bị thay đổi khá nhiều và được điều chỉnh tăng lên giữa các tế bào ung thư đại tràng nhạy cảm và kháng cetuximab - thuốc điều trị ung thư đại tràng. Các nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy việc làm "bất hoạt" miR-199b-3p có thể thúc đẩy khả năng chống khối u của cetuximab.

Ngoài ra, còn nhiều loại microRNA thúc đẩy khả năng kháng hóa chất ở các loại ung thư khác. Do vậy, microRNA có thể là dấu ấn sinh học lý tưởng để phân tích và dự đoán cơ chế kháng hóa trị ở bệnh nhân.

Công cụ phát hiện thoái hóa thần kinh

Bệnh thoái hóa thần kinh (điển hình như bệnh Parkinson, sa sút trí tuệ, bệnh Alzheimer…) đặc trưng bởi các tế bào thần kinh của não hoặc tủy sống mất dần cấu trúc và chức năng, cuối cùng dẫn đến chết tế bào, làm giảm chất lượng cuộc sống người bệnh và tăng gánh nặng cho gia đình, xã hội. Hiện nay, điều trị triệu chứng là chủ yếu mà chưa có thuốc chữa khỏi hoặc ngăn ngừa chúng.

Do vậy, để điều trị hiệu quả cần có công cụ mới chẩn đoán càng sớm càng tốt, ngay cả trước khi xuất hiện các triệu chứng. Các bệnh thoái hóa thần kinh được chẩn đoán chủ yếu dựa vào hình ảnh thần kinh thông qua chụp cộng hưởng từ (MRI) sọ não, chụp cắt lớp phát xạ positron (PET)… để phát hiện bệnh ở giai đoạn đầu. Mặc dù các phương pháp này ít xâm lấn nhưng tốn kém và không lý tưởng cho việc sàng lọc ban đầu.

Các phân tích giải trình tự cao cho thấy não người biểu hiện ít nhất 550 microRNA, điển hình như miR-134, miR-124 đóng vai trò quan trọng trong sự tăng trưởng, phát triển của tế bào thần kinh và tính dẻo của khớp thần kinh. Do vậy, microRNA được xác định là công cụ tiềm năng để phát hiện các bệnh thoái hóa thần kinh.

Điển hình trong bệnh Alzheimer. Ngay từ năm 2007, một nhóm nhà khoa học Canada công bố nghiên cứu đầu tiên cho thấy microRNA của các tế bào đơn nhân máu ngoại vi của bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer cao hơn so với các tế bào khỏe mạnh. Sau đó, một loạt nghiên cứu tìm ra nhiều loại microRNA có độ chính xác cao.

Ví dụ, năm 2013 các nhà nghiên cứu tại Mỹ đã sử dụng công nghệ nanoString phát hiện bảy microRNA lưu hành trong huyết tương có độ chính xác 95% nhằm phân biệt bệnh nhân Alzheimer với nhóm đối chứng khỏe mạnh. Các microRNA này được cho là có liên quan đến quá trình sinh bệnh Alzheimer và có khả năng trở thành công cụ chẩn đoán Alzheimer sớm trong tương lai.

"Chỉ điểm sớm" bệnh tiểu đường, tim mạch

Các bệnh tim mạch là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới trong nhiều thập kỷ. Các yếu tố như lượng đường trong máu cao có thể khiến bệnh nhân đái tháo đường dễ mắc bệnh tim mạch.

Hiện nay, một số chỉ dấu lâm sàng đã được liên kết với các biến cố tim mạch như protein C phản ứng (CRP), troponin tim, peptide lợi natri loại B (BNP và NT-proBNP) và D-dimer. Mặc dù các chỉ số này thường được sử dụng trong lâm sàng và hỗ trợ các bác sĩ cứu sống bệnh nhân, nhưng chúng chỉ xác định các biến cố tim mạch sau khi đã xảy ra (các dấu ấn sinh học giai đoạn cuối). Do vậy, cần thiết có dấu ấn sinh học để phát hiện bệnh tim mạch ở giai đoạn đầu và theo dõi tiến triển bệnh.

Các microRNA tim mạch là một phân nhóm microRNA được biểu hiện nhiều hoặc có chọn lọc trong các tế bào mạch máu và tim. Trong nhiều năm qua, các microRNA đã được phát hiện có khả năng điều chỉnh hệ thống tim mạch và đang nổi lên như các dấu ấn sinh học trong các bệnh lý như phì đại tim và suy tim cấp tính.

Điển hình như miR-499 là một miRNA "đặc hiệu với cơ", nghĩa là chúng sẽ tăng cao nếu có tổn thương cơ tim như nhồi máu cơ tim cấp tính, viêm cơ tim do vi rút hoặc suy tim cấp tính. Một nghiên cứu từ năm 2010 cho thấy ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim, MiR-499 tăng cao gấp 100 lần so với nhóm đối chứng. 

Mặt khác, nồng độ miR-499 tăng cao giúp "làm giảm" phản ứng căng thẳng của tim và làm thay đổi biểu hiện của gene tim. Do vậy, đây có thể là một chất chỉ điểm sớm trước khi xuất hiện các triệu chứng và nhạy cảm với những thay đổi của bệnh nhân.

Thách thức đặt ra

Mặc dù tiềm năng lớn song vẫn còn nhiều thách thức đặt ra bao gồm xác định chính xác độ nhạy, độ đặc hiệu, tính chọn lọc, độc tính và khả năng sinh miễn dịch. Vì một microRNA điều chỉnh nhiều gene nên có thể dẫn đến hiện tượng "quá nhiều mục tiêu đối với hiệu ứng microRNA". Đây là rào cản để khai thác hết tiềm năng của microRNA.

Ngoài ra, microRNA cần được đưa chính xác đến các tế bào bị bệnh và tránh các tế bào khỏe mạnh. Ví dụ, nếu microRNA được sử dụng để điều trị ung thư, chúng phải được đưa đến mô đích, không kích hoạt phản ứng miễn dịch và khả thi về mặt kinh tế để có thể áp dụng rộng rãi. 

Mặc dù đã đạt được một số tiến bộ lâm sàng, một số thử nghiệm đã phải chấm dứt, chủ yếu là do các tác dụng phụ nghiêm trọng và độc tính do thuốc gây ra. Thách thức này cần được giải quyết trước khi ứng dụng rộng rãi.

Một thách thức khác là tính kém ổn định của microRNA, dẫn đến sự phân hủy nhanh chóng. Do đó, các phương pháp điều trị dựa trên RNA thường tồn tại trong thời gian ngắn và cần dùng liều thường xuyên để duy trì hiệu quả điều trị. 

Để khắc phục, các nhà nghiên cứu đã sửa đổi các miRNA theo nhiều cách khác nhau nhằm làm tăng tính ổn định, giảm nhu cầu dùng liều thường xuyên, giảm gánh nặng và chi phí điều trị.

Cuối cùng, microRNA có thể thay đổi trong suốt quá trình và các giai đoạn của bệnh, khiến việc dự đoán mục tiêu trở nên phức tạp hơn. Do vậy, các phương pháp tiếp cận mới cần dự đoán được microRNA mục tiêu trước khi điều trị.

Trong 30 năm qua, hơn 60.000 bài báo đề cập đến microRNA và quá trình điều hòa gene. Điều này đã làm sáng tỏ nhiều cơ chế bệnh phức tạp và mở ra nhiều hướng nghiên cứu mới trong mọi lĩnh vực, đặc biệt là các bệnh lý phức tạp, dai dẳng mà con người gặp khó khăn trong chẩn đoán và điều trị. 

Từ đây, con người có thêm niềm tin về một "công cụ" mới - hiệu quả hơn, ít tác dụng phụ và chi phí hợp lý để chiến thắng bệnh tật trong tương lai.