Giải Nobel Y Sinh 2019: Hiểu về nền tảng của sự sống

Từ trái qua William G. Kaelin, Peter J. Ratcliffe, và Gregg L. Semenza - Ảnh: nobelprize.org

Để cảm nhận tầm quan trọng của các công trình trên, có lẽ chúng ta cần ôn lại vài kiến thức cơ bản về... không khí. Không khí mà chúng ta thở bao gồm 2 phân tử chính là nitrogen (chiếm khoảng 79%) và oxygen hay dưỡng khí (chiếm khoảng 21%). Dưỡng khí là một nguyên tố vô cùng quan trọng cho sự sống, vì thiếu dưỡng khí có thể dẫn đến cái chết trong vòng vài phút.

Dung lượng dưỡng khí có thể thay đổi theo điều kiện sống. Ở mực nước biển, áp suất (chỉ số phản ánh bao nhiêu phân tử dưỡng khí trong thể tích không khí) là khoảng 160 mmHg, nhưng khi trên núi cao (như đỉnh Everest cao hơn mực nước biển khoảng 8.000m) thì áp suất dưỡng khí giảm chỉ còn khoảng 50 mmHg.

Nói cách khác, trong điều kiện núi cao không khí trở nên loãng hơn, số phân tử dưỡng khí giảm xuống. Đó chính là lý do tại sao khi chúng ta (người sống ở đồng bằng) leo núi hay tập thể dục thì cảm thấy thiếu dưỡng khí và hơi thở gấp, và điều kiện này có tên là hypoxia hay thiếu dưỡng khí.

Hypoxia còn hay thấy trong điều kiện bệnh lý. Các bệnh lý như thiếu máu, ung thư, đột quỵ, nhiễm trùng đều có liên quan đến dưỡng khí. Chẳng hạn như tế bào ung thư cần phải có dưỡng khí để chúng tăng trưởng và để có dưỡng khí, chúng (tế bào ung thư) phải “đánh cắp” hệ thống cung cấp dưỡng khí từ máu. Do đó, hiểu biết cơ chế điều tiết dưỡng khí có thể giúp điều trị các bệnh lý mãn tính.

Dưỡng khí là một nguyên tố vô cùng quan trọng cho sự sống. Ảnh: nobelprize.org

Hành trình đến khám phá

Câu hỏi đặt ra là bằng cách nào mà cơ thể chúng ta (và động vật thông minh Homo sapiens) có thể chuyển tải dưỡng khí đến mỗi tế bào trong số 1.014 tế bào trong cơ thể? Đó là một câu hỏi rất cơ bản vì liên quan đến câu hỏi về sự sống. Giáo sư William G. Kaelin (Trung tâm nghiên cứu ung thư Dana-Farber, Mỹ), giáo sư Peter J. Ratcliffe (giám đốc Viện nghiên cứu lâm sàng Francis Crick, Anh) và giáo sư Gregg L.

Semenza (Đại học Johns Hopkins, Mỹ) - chủ nhân Nobel y sinh 2019 - đã thực hiện hàng loạt nghiên cứu và có câu trả lời cho chúng ta. Câu trả lời - hay phát minh của họ - cung cấp cho chúng ta thông tin về sự vận hành của cơ thể trong điều kiện thiếu dưỡng khí, và hiểu được cơ chế vận hành này sẽ dẫn đến phát triển thuốc để điều trị các bệnh như ung thư.

Đầu mối quan trọng nhất của tình trạng thiếu dưỡng khí bắt nguồn từ một hormone có tên là erythropoitin (EPO). Hormone này do gen cùng tên EPO sản xuất trong thận, và chính hormone EPO đóng vai trò quan trọng trong việc sản sinh ra các hồng huyết cầu.

Khi dưỡng khí bị suy giảm trong cơ thể, nồng độ EPO sẽ tăng, và khi EPO tăng thì các hồng huyết cầu cũng sẽ tăng. Hồng cầu có chức năng chuyển tải hemoglobin và đưa dưỡng khí đến các mô trong cơ thể.

Khi lượng hồng cầu tăng, máu sẽ cô đặc hơn và dẫn đến nguy cơ nghẹn máu trong hệ thống tuần hoàn. Những người với chứng cao huyết áp, béo phì, bệnh động mạch vành... thường có lượng hồng cầu tăng.

Nhưng bằng cơ chế nào mà hồng huyết cầu tăng? Mấu chốt là hệ thống cảm quan dưỡng khí (oxygen senor). Từ thập niên 1930, các bác sĩ đã quan sát thấy rằng khi bệnh nhân bị nhiễm cobalt thì lượng hồng huyết cầu tăng đột ngột.

Quan sát này cũng có nghĩa cobalt kích hoạt một hệ thống đối phó với tình trạng thiếu dưỡng khí. Và bởi vì cobalt không phải là nguồn độc chất lớn, nên quan sát trên cũng có nghĩa cơ chế kiểm soát EPO có một hệ thống cảm quan và rất có thể hệ thống cảm quan này xuất phát từ thận.

Nhóm nghiên cứu của giáo sư Semenza làm thí nghiệm trên chuột cho thấy thiếu dưỡng khí sẽ kích hoạt gen EPO để kiểm soát nồng độ EPO. Nhóm nghiên cứu còn phát hiện một hệ thống phức hợp mà ông đặt tên là HIF (hypoxia-inducible factor).

Hệ thống HIF bao gồm hai yếu tố “ghi chép” gọi là HIF-alpha và ARNT. Khi lượng dưỡng khí tăng cao thì HIF-alpha sẽ suy giảm, và khi dưỡng khí suy giảm thì HIF-alpha sẽ tăng. Chính HIF-alpha kết nối với gen EPO và một số gen khác để kích hoạt hệ thống sản sinh ra hồng huyết cầu.

Độc lập với thí nghiệm của Semenza bên Mỹ, giáo sư Ratcliffe, chuyên gia về thận ở Anh, cũng nghiên cứu về cơ chế mà dưỡng khí kiểm soát gen EPO. Giáo sư Ratcliffe cũng phát hiện hệ thống HIF kiểm soát quá trình sản xuất hồng cầu và hệ thống này hiện hữu trong tất cả tế bào, chứ không phải chỉ ở tế bào thận.

Tế bào lúc nào cũng sản xuất ra HIF-alpha, nhưng khi dưỡng khí đầy đủ thì các tế bào lại “ăn thịt” các protein HIF-alpha đó! Các HIF-alpha có một cái “thẻ” (tag) nhỏ có tên protein ubiquitin, như là dấu hiệu giúp các tế bào “thanh toán” chúng.

Trong gần như cùng thời gian, nhóm nghiên cứu của Kaelin ở Viện nghiên cứu ung thư Dana-Farber nghiên cứu một bệnh lý khá hiếm có tên là hội chứng von Hippel-Lindau (VHL). Tỉ lệ mắc VHL là 1/30.000 người.

Bệnh nhân với hội chứng VHL có những triệu chứng như rối loạn võng mạc, rối loạn hệ thần kinh trung ương, u nguyên bào mạch máu (hemaglioblastoma), u nang ở thận và tụy. Kaelin phát hiện một nhóm protein mà ông đặt tên là protein phức hợp VHL, và trong tế bào ung thư nhóm protein phức hợp này “đóng mộc” ubiquitin vào HIF.

Quan trọng hơn, nhóm nghiên cứu của giáo sư Kaelin phát hiện gen VHL có sản sinh một protein có chức năng ngăn ngừa ung thư, và nếu các tế bào ung thư không có protein này thì các gen khác kiểm soát dưỡng khí sẽ được kích hoạt. Khi gen VHL được đưa vào các tế bào ung thư thì mức độ kích hoạt trở nên bình thường.

Như vậy, ba nhóm nghiên cứu làm việc gần như độc lập với nhau nhưng các phát hiện của họ khi sắp xếp lại thì thành một bức tranh chung dễ hiểu hơn. Nhóm của Semenza khám phá hệ thống phức hợp HIF.

Nhóm của Ratcliffe định nghĩa thêm cơ chế của HIF-alpha và protein ubiquitin. Và nhóm của Kaelin thì qua nghiên cứu trên bệnh nhân với hội chứng VHL phát hiện đột biến gen giúp kích hoạt ubiquitin. Tất cả phát hiện trên giúp chúng ta hiểu rõ hơn về cách mà cơ thể con người thích ứng với điều kiện thiếu dưỡng khí.

Năm 2016, giải thưởng Albert Lasker cho nghiên cứu cơ bản trong y khoa được trao cho Semenza, Ratcliffe và Kaelin. Nhân dịp nhận giải thưởng Albert Lasker, họ viết một bài báo trên tập san JAMA thuật lại các khám phá và ý nghĩa trong thực tế lâm sàng (1).

Thông thường, những người được trao giải Albert Lasker cũng là những người có cơ may rất cao được trao giải Nobel y sinh học. Do đó, sự kiện họ được Ủy ban giải Nobel y sinh học trao giải năm nay không làm cho ai trong giới khoa học ngạc nhiên.

Thuyết trình về tầm quan trọng của dưỡng khí tại buổi công bố giải Nobel y sinh 2019. Ảnh: AFP

Ý nghĩa lâm sàng

Khám phá trên đã đưa vào ứng dụng trong lâm sàng để kiểm soát yếu tố HIF-alpha và điều trị bệnh nhân thiếu máu (anemia). Nhiều nhóm trên thế giới bắt đầu tìm cách triển khai các phát minh của họ vào thực tế lâm sàng.

Bí quyết là can thiệp vào HIF để duy trì sự sản xuất hồng huyết cầu ở mức độ bình thường. Một loại thuốc mới được phát triển để can thiệp vào HIF trong tế bào ung thư. Một thuốc khác (roxadustat) đã được Trung Quốc phê chuẩn cho điều trị chứng thiếu máu ở các bệnh nhân thận mãn tính.

Nhìn qua hành trình tới những khám phá dẫn đến giải thưởng Nobel trên, chúng ta có thể rút ra một số bài học. Đó là những bài học liên quan đến cách đặt vấn đề, khả năng tác động và công bố khoa học.

Bài học thứ nhất là nghiên cứu khoa học nếu muốn có đóng góp quan trọng thì phải đặt những câu hỏi cơ bản nhất. Dưỡng khí là một phân tử cơ bản của sự sống, vì tế bào cần dưỡng khí vận hành. Nếu dưỡng khí không được điều tiết cẩn thận và đúng mức, tế bào sẽ chết và con người cũng sẽ chết.

Từ chuyển hóa năng lượng, miễn dịch, tăng trưởng của bào thai đến sự đáp ứng của cơ thể trong môi trường cao hơn mực nước biển, tất cả đều cần dưỡng khí. Do đó, hiểu về điều tiết dưỡng khí cũng có nghĩa là hiểu về sự sống. Hỏi câu hỏi cơ bản nhất cũng có nghĩa là nghiên cứu có ý nghĩa nhất.

Bài học thứ hai là vấn đề nghiên cứu khoa học và tác động. Trong di chúc, ông Alfred Nobel viết rằng giải thưởng lấy tên ông nên trao cho “những ai đã đem lại lợi ích lớn nhất cho nhân loại”. Nói theo ngôn ngữ ngày nay, các khôi nguyên Nobel là những người có tác động (impact) lớn. Nhưng tác động có thể hiểu nhiều nghĩa: tác động đến khoa học (sản sinh ra tri thức mới), tác động đến thực tế, tác động xã hội...

Nhóm công trình được giải Nobel y sinh học năm nay có tác động thực tế, vì phát hiện của các nghiên cứu dẫn đến phát triển thuốc mới có ích cho hàng loạt bệnh nhân với các bệnh mãn tính. Do đó, không như các giải thưởng trước đây có khi bị chất vấn vì thiếu tính tác động, giải thưởng năm nay được giới khoa học hài lòng vì Ủy ban giải thưởng Nobel đã chọn đúng người.

Nhưng nghiên cứu có tác động thực tế đòi hỏi thời gian. Các công trình nghiên cứu của Semenza, Ratcliffe và Kaelin được thực hiện vào thập niên 1990, và họ thú nhận rằng vào thời đó họ cũng không thấy trước những công trình của họ sẽ ứng dụng vào việc gì.

Nhưng phải đợi đến khi 3 nhóm công trình đặt chung lại với nhau thì người ta mới thấy khả năng ứng dụng rất cao, và hệ quả là chúng ta có thuốc mới. Ngay cả Ủy ban giải thưởng Nobel cũng cho biết rằng họ phải đợi chừng 20 năm để biết các công trình đó có đứng vững với thử thách của các nghiên cứu mới.

Điều này hàm ý rằng các cơ quan tài trợ cho nghiên cứu khoa học đòi hỏi nghiên cứu phải có tác dụng trong một thời gian ngắn là… vô lý, vì nghiên cứu cơ bản đòi hỏi thời gian ít nhất là 20 năm để thấy tác động.

Bài học thứ ba là công bố khoa học cần tập trung vào việc củng cố dữ liệu cho các kết luận khoa học, thay vì đưa ra những phát biểu hay kết luận quá rộng và quá “xa xỉ”. Trong một bài báo trên tạp chí Nature (2), giáo sư William Kaelin khuyên nên đánh giá cao những công trình có phẩm chất khoa học cao dẫn đến những khám phá sau này, và không nên tập trung vào từng bài báo đơn lẻ.

Dùng cách nói ví von, ông khuyên rằng hãy công bố kết quả nghiên cứu như là những ngôi nhà được xây bằng gạch, chứ không nên như những lâu đài xây bằng rơm rạ. Trong thời đại chạy theo số lượng bài báo khoa học và hư danh, lời khuyên này rất chí lý và mang tính thời sự cao.

Trong một lần trả lời phỏng vấn, giáo sư Gregg Semenza có lời nhắn nhủ đến các nhà khoa học trẻ không nên nản chí, mà phải kiên trì theo đuổi mục tiêu. Ông nói: “Tôi từng đứng ở vị trí các bạn đang đứng hiện nay, và một ngày nào đó các bạn sẽ đứng nơi tôi đang đứng”. Đối với các bạn đang chọn nghiên cứu khoa học làm sự nghiệp, ông nói: “Chúng ta rất may mắn có một sự nghiệp để có thể theo đuổi những sở thích và giấc mơ dẫn dắt chúng ta đến bất cứ chân trời nào”. ■

(1) William G. Kaelin, Peter J. Ratcliffe, Gregg L. Semenza. Pathways for Oxygen Regulation and Homeostasis. JAMA 2016;316:1252-3.

(2) William G. Kaelin. Publish houses of brick, not mansions of straw. Nature 23-5-2017.

Từ trái qua: William G. Kaelin, Gregg L. Semenza và Peter J. Ratcliffe Bác sĩ William Kaelin (sinh năm 1957) là giáo sư thuộc trường y của Đại học Harvard và là nhà nghiên cứu cấp cao của Viện nghiên cứu ung thư Dana-Farber. Ông theo học toán, hóa học và y khoa tại Đại học Duke. Sau một thời gian nội trú ở Đại học Johns Hopkins, ông quyết định theo đuổi sự nghiệp nghiên cứu. Ông trở thành giáo sư y của Đại học Harvard vào năm 2002. Ông chuyên nghiên cứu về hội chứng von Hippel-Lindau (HVL) và protein có tên là p73, có chức năng ức chế các tế bào ung thư. Ông là tác giả hay đồng tác giả của 246 bài báo khoa học với tổng số trích dẫn vào khoảng 36.000, tức thuộc vào nhóm được trích dẫn nhiều trên thế giới y khoa. Bác sĩ Peter Ratcliffe (sinh ngày 14-5-1954) học y khoa tại Trường Gonville và Caius thuộc Đại học Cambridge (Anh). Sau khi tốt nghiệp y khoa, ông được huấn luyện thêm ở Bệnh viện nổi tiếng St. Bartholomew’s (London). Năm 1990, ông được trao một gói tài trợ từ Wellcome Trust để tập trung nghiên cứu về hội chứng thiếu dưỡng khí. Năm 2003, ông được bổ nhiệm giáo sư thuộc trường y Đại học Oxford và giữ vị trí này đến năm 2016. Ông được trao những giải thưởng và danh dự như Fellow (học giả) của Royal Society, Fellow của Viện hàn lâm Y học Anh. Ông là tác giả hay đồng tác giả của 311 bài báo khoa học, với tổng số trích dẫn là 42.694 (theo PLoS Biol 2019). Bác sĩ Gregg Semenza (sinh năm 1956) là giáo sư nhi khoa thuộc Đại học Johns Hopkins. Ông tốt nghiệp cử nhân từ Đại học Harvard (1978), bác sĩ và tiến sĩ từ Đại học Pennsylvania (1984). Năm 1990, ông “đầu quân” cho Đại học Johns Hopkins và hiện nay giữ chức giáo sư nhi khoa. Ông phục vụ trong ban biên tập của nhiều tập san y khoa như Molecular and Cellular Biology, Cancer Research, Journal of Molecular Medicine. Ông là tác giả hay đồng tác giả của hơn 250 bài báo khoa học và nhiều chương sách. Ông là một trong những tác giả có nhiều trích dẫn (hơn 30.000) trong y khoa.